Die Geschichte von Großkrotzenburg reicht ca. 6000 Jahre zurück. Damals war ein entscheidender Schritt menschlicher Kulturentwicklung vollzogen, die Entstehung des Bauerntums. Die Menschen der Jungsteinzeit bauten Fachwerkhäuser, kannten Töpferei, Spinnerei und Weberei, bauten Getreide an und lebten von Viehzucht, Jagd und Fischerei. Diese Wirtschaftsweise hatte auch Bestand über alle anderen Kulturepochen: Die Hügelgräber-Bronzezeit, die Urnenfelderzeit, die Halstattzeit und die Latenezeit.

Auch Volksgruppen dieser Epochen haben das Gebiet, das heute zur Gemarkung Großkrotzenburg gehört, bewohnt. Dies beweisen zahlreiche Bodenfunde aus den verschiedenen Zeiten.

Mit der Besetzung unserer Heimat durch die Römer, um 100 nach Christus, wurde ein grundlegender Wandel geschaffen. Die römische Reichsgrenze, der Limes, zog von Norden - aus Marköbel-Rückingen kommend - mitten durch den heutigen Ortskern zum Main. Der Ostteil der Gemarkung blieb freies Germanenland. Der Westteil wurde besetzt und in das Römische Weltreich eingegliedert. Mitten im jetzigen alten Ortskern wurde ein Kastell mit zinnenbekränzter Umfassungsmauer, 26 Tor-, Eck- und Zwischentürmen und vorgelagerten Doppelspitzgräben gebaut. Die wichtigsten Lagerstraßen sind heute noch in Benutzung, so die Kirchstraße, die damalige Via Principalis, und die Breitestraße, die damalige Via Decumana. Eine Zivilsiedlung erstreckte sich nördlich und westlich des Kastells für Marketender, Handwerker, Veteranen und Soldatenfrauen. Damals bereits hatte man in Großkrotzenburg Wasserleitung, Kanalisierung und ein aus mindestens vier Räumen bestehendes Badehaus mit Fußbodenheizung, eine Mainbrücke, mehrere private Töpfereien und mindestens fünf staatliche Ziegelbrennöfen, eine Straßenpolizeistation, mehrere Kultstätten, so ein Quellenheiligtum (Römerbrunnen), ein dem Gott Merkur geweihter Kultraum sowie zwei dem persischen Lichtgott Mithras geweihte Kulturstätten, letztere mit anschließendem größeren Gräberfeld.

Die Besatzung des Kastells war die Cohors IIII Vindelicorum, eine ca. 500 Mann starke Hilfstruppe aus dem Raum Augsburg. Sie war der XXII. Legion am Main unterstellt. Ihre Aufgaben waren die Kontrolle des Mains und der vorrömischen Uferstraße, die Sicherung der Mainbrücke sowie das Brennen verschiedener Arten von Ziegelsteinen - hauptsächlich für Fußbodenheizungen.

Per Schiff verfrachteten sie ihre Erzeugnisse bis ins Neuwieder Becken und bis Miltenberg und Walldürn. Das beweisen zahlreiche Ziegelfunde aus der Produktion der 4. Vindelicerkohorte an über 20 Römerorten, die mit den gleichen Matrizen gestempelt waren wie die aus Großkrotzenburg.

Das verhältnismäßig friedliche Zusammenleben von Römern, Kelten und seit dem letzten Jahrhundert in unseren Raum vorgestoßenen Germanen wurde erst 213 nach Christus in der Alemannenschlacht unterbrochen, bei der der römische Kaiser Caracalla selbst zugegen war.

259/60 wurde der römische Limes überrannt, das verlassene Kastell von den Alemannen und der zurückgebliebenen keltisch- römischen Bevölkerung besiedelt, bis sie um 500 nach Christus von den Franken unterworfen wurden.

Der Ort fiel als ehemals Römischer Staatsbesitz an den fränkischen König, der ihn um 850 an die konradinischen Gaugrafen von Hessen schenkte. 926 übernimmt das Grafenamt von Hessen Hermann zugleich mit dem Herzogtum Schwabe. Seine einzige Tochter und Erbin, Ida, die Gattin Luidolfs, des Sohnes Kaiser Ottos 1., schenkte Großkrotzenburg zwischen 977 und 986 an das Kollegialstift zum HI. Petrus in Mainz, bei dem es über 800 Jahre lang bis zur Säkularisation verblieb. Lehnsleute der Petersherren waren die Grafen von Rieneck bis zu deren Aussterben 1561. Anschließend fiel Großkrotzenburg an den Kurfürsten von Mainz, der gleichzeitig Großkrotzenburgs Landesvater war.

Das mittelalterliche Dorf ging über den römischen Kastellbereich hinaus und lag im Oval Unterhaag, Oberhaag, Nebenstraße. 1175 wird mit der ersten urkundlichen Erwähnung des Ortes ein Pfarrer und 1241 eine Kirche genannt, die sich an den noch vorhandenen Wehrturm anschloß. Mittelpunkt des mittelalterlichen Dorfes waren der Herrenhof (Hof der alten Schule) mit dem 1933 abgebrochenen Zehntgerichtsgebäude, der Zehntscheuer, an deren Stelle heute das Museum steht und der zum Gefängnis umgebaute römische Kastelleckturm. In der Reformation blieb Großkrotzenburg katholisch.